南昌地区汉族原发性高脂血症人群中 SLCO1B1基因的分布(2)

　　1.3 统计学分析

　　采用SPSS 12.0软件包进行数据分析。使用频率计数法计算基因型频率及等位基因频率，两组间比较采用卡方检验基因型是否符合Hardy-Weinberg平衡。P<0.05表示差异具有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 基因型的判定

　　388G>A基因：如图1： 2.5%的琼脂糖凝胶电泳拍照图所示：突变型杂合子：23bp、63bp、123bp与151bp等4处显示亮带；突变型纯合子：23bp 、63bp及128bp等3处显示亮带，野生型纯合子：63bp和151bp 2处显示亮带。521T>C基因：如图2：2.5%的琼脂糖凝胶电泳拍照图所显：突变型杂合：123bp、179bp与260bp等3处显示亮带；突变型纯合子：123bp 和260bp 2处显示亮带；野生型纯合子：179bp和 260bp 2处显示亮带。

　　2.2 基因型分布及等位基因频率分布

　　基因型和各等位基因的频率如表1。280名南昌地区汉族原发性高脂血症患者中，388G>A：检测出29例受试者为野生型纯合子，占总人数的10.4%；突变纯合子141例，占比为50.3%；其余110例是比例为39.3%的突变杂合子，等位基因突变发生率为70.0%。521T>C：检测出214例野生型纯合子，占总人数的76.5%；6例突变型纯合子，占2.1%，余60例突变型杂合子，占总人数的21.4%，等位基因突变发生率为12.9%。两基因观察值符合Hardy-weinberg 遗传平衡。表明本研究资料具有群体代表性（P=0.31和P=0.94）。

　　3 讨论

　　目前大多研究证实转运体及药物代谢酶的遗传多态性与药物相互作用的个体差异具有重要的相关性。近年来体内或体外研究证明摄入型转运蛋白OATP1B1在药物底物的转运代谢起着重要的作用。目前在不同研究人群中各国研究者已经发现SLCO 1B1基因（编码OATP1B1蛋白）多达20种基因突变[7]。当前研究多集中在常见的两个突变位点，位于第5外显子的388A>G与第6外显子的521T>C，上述两个位点的突变明显影响许多底物的转运活性、转运速度及与底物结合力。

　　本文将南昌地区汉族原发性高脂血症人群388G>A与521T>C等位基因突变分布情况与报道的中国汉族男性健康、欧美和日本人群作一比较：本研究388G>A等位基因突变频率为70.0%，显著高于白人30%的突变率（P<0.05），与报道中国汉族男性健康人群（73.4%）、黑人（74%）及日本人群（62.9%）之间无显著差异（P>0.05）。在本研究中521T>C等位基因突变率为12.9%，显著高于黑人的2%的突变率（P<0.05），与报道中国汉族男性健康人群（14.0%）、白人（14%）及日本人群（15.8%）之间无显著差异（P>0.05）[6，8，9]。上述结果表明，在不同人群中388G>A和521T>C突变率不同种族间具有显著的差异。

　　目前多数报道显示，SLCO1B1基因多态性明显影响其参与转运药物的药效动力学、药物毒性以及药代动力学[10]。如目前报道的广泛应用于高脂血症治疗的HMG-CoA还原酶抑制剂瑞舒伐他汀，其被SLCO1B1转运入肝而行调脂作用，熊玉卿等[11]研究报道，521T>C 位点突变影响瑞舒伐他汀药代动力学，使其转运体活性下降，增高血药浓度，可能与突变后增加瑞舒伐他汀在人体内的吸收程度，减慢消除过程有关。国外日本与德国研究者分别报道显示，521T>C野生型纯合子组血药浓度显著低于突变组，而其非肾清除率显著高于突变组。而对于388G>A的突变是否影响药效动力学、药代动力学目前研究结论不一致。德国研究者报道，388G>A突变组普伐他汀血药浓度显著升高，然而较多数体内外实验未见该突变的上述影响[12，13]。而在关于非结合胆红素水平的研究中，日本、台湾与中国大陆的研究者报道SLCO1B1521T>C突变导致个体血浆浓度明显高于非突变人群[7，14，15]。以上显示，SLCO1B1基因多态性显著影响某些药物的药代动力学及药物浓度，其研究对于临床个体化用药具有重要指导意义，如临床医师在使用涉及到该两个突变基因参与转运与代谢的底物如他汀类，抗结核药及降糖等药物时， 应参考其基因型检测结果，以期提高药物疗效及减少副作用。

　　综上所述：在南昌地区汉族原发性高脂血症人群中SLCO1B1的388G>A和521T>C突变比较常见，其突变率与日本、中国汉族男性健康人相近，与报道的白人和黑人频率有显著差异，提示其突变率可能与原发性高脂血症发病无关，但可能与种族有关，此种差异可能是遗传因素与环境因素等多因素的相互作用结果，具体机制有待进一步研究。

　　[参考文献]