细胞自噬与肝癌治疗(2)

　　自噬对肝癌来说是一把双刃剑，在肝癌发生与发展过程发挥着不尽相同的作用。正常生理情况下，细胞自噬有利于细胞保持稳定状态，在发生细胞应激时，细胞通过自噬从而抑制细胞癌变。自噬和衰老细胞器之间的联系提供了一个其他的自噬抑制肿瘤的作用基础。自噬介导的肿瘤抑制功能可以清除受损和衰老的细胞器，从而防止因积累有毒的氧自由基而导致的基因不稳定。据报道，小鼠的肝癌病变前期肝细胞自噬活动降至正常细胞的50%，在肝癌细胞中自噬更是降到正常时的20%。[11]Qu等发现Beclin-1单等位基因的缺失会加速乙型肝炎病毒介导的癌前病变的进展，并且Beclin-1（+/-）的小鼠中他们观察到了肝癌等疾病的发生。这提示自噬的缺陷或能力的衰退可能有利于肿瘤的恶化。[12]随着肿瘤的形成，特别是在肿瘤的生长后期，在肿瘤内部癌细胞营养缺失和低氧等恶劣环境，细胞自噬很可能被激活，维持肿瘤细胞的生存。研究表明，PI3K/Akt-mTOR信号通路是调节自噬途径关键的调控因子，PI3K及其下游Akt的激活可以抑制细胞自噬的发生而促进细胞的生存，并能防止细胞凋亡的发生。在肝癌细胞中同样表明，Akt通路的激活可以下调Beclin-1的表达而抑制自噬的发生。Akt和PI3K在功能上属于原癌基因，受到抑癌基因PTEN的负调节。在肝癌的形成过程中发现PTEN的突变，PTEN作为肿瘤的抑制基因，可以下调PI3K/Akt的活性。[13]-[14]

　　3.细胞自噬与抗肝癌药物

　　 目前研究表明，很多药物的抑癌作用都与自噬存在一定的关系，其中能诱导肝癌细胞自噬的抗癌药物促进自噬性癌细胞死亡或抑制细胞自噬作用过程中某一个环节已达到抗癌目的。肝肿瘤中存在编码mTOR信号通路相关蛋白基因突变，这些调控自噬的缺陷可引起mTOR通路的过度激活;研究表明肝癌细胞存在PI3K/Akt/mTOR信号通路的失调。此外，与正常细胞相比，肝恶性肿瘤细胞由于存在PI3K/Akt/mTOR途径的失调，对mTOR抑制更加敏感。[15] –[16]20世纪70年代从细菌中分离出的一种大环内酯类抗生素雷帕霉素，是最早被发现的mTOR经典抑制剂。雷帕霉素能结合FKBP，通过阻止P70s6K和4EBP的磷酸化来抑制mTOR通路;同时也间接抑制了其它相关蛋白转录和翻译，不仅具有抗菌、免疫抑制还有抗肝癌的活性。夏娟等[17]研究发现二氢杨梅素通过抑制雷帕霉素靶蛋白和调节其上游通路诱导HepG2细胞发生自噬。Trevan D Fischer等[18]研究表明多重激酶抑制剂索拉菲尼对肝癌细胞系Hep3B和Hub7的自噬诱导作用有明显差别。结果表明，索拉菲尼诱导Hub7发生自噬的增强可能与P-AMPK的激活有关。Hep3B对索拉菲尼诱导自噬的抵抗可能来自于自身自噬的缺陷或损害。TaoZhou等[19]研究表明姜黄素衍生物EF25-（GSH）2能够阻滞HepG2细胞的G2/M期并发现自噬性细胞死亡。EF25-（GSH）2抗肿瘤机制不仅使肝肿瘤细胞自噬和凋亡，而且还能这一作用扩大到已经逃避凋亡的肿瘤细胞。近期研究表明，抗肝癌药物联合自噬抑制剂如氯喹，3-MA，siRNA等能能增加肝肿瘤细胞的凋亡。总之，自噬对于肝肿瘤的治疗作用是双重的，因此对于诱导自噬、自噬抑制剂应用于临床时还需做深入的研究，已达到可以通过对自噬的调控来预防和治疗肿瘤。

　　4.展望

　　综上所述，对细胞自噬的进一步的研究，不仅有助于阐明肝癌的发病机制，而且对于肝癌的诊治和预后判断具有重要意义。随着研究的不断深入，细胞自噬为肝肿瘤的预防和治疗开辟了一条新的道路。

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