细胞自噬与肝癌治疗

　　摘要：自噬是真核生物进化中细胞内物质进行正常新陈代谢的一种生理过程，它是Ⅱ型程序性细胞死亡形式之一。近年来随着自噬与肿瘤研究的不断深入，发现细胞自噬不仅能够抑制肝癌的发生，而且也能促进肝癌的生长，因此自噬的功能异常在肝癌的发生、发展及治疗方面有着密切关系。

　　关键词：细胞自噬;肿瘤;肝癌

　　Abstract： Autophagy is a cellular material in eukaryotic organisms evolved a physiological process of normal metabolism， and it is one of the type Ⅱ form of programmed cell death. In recent years， with the deepening of autophagy and cancer research， it is found that cell autophagy can not only inhibit the occurrence of cancer of the liver， but also can promote the growth of liver cancer， therefore the dysfunction of autophagy in occurrence， development and treatment of liver cancer have close relationship.

　　Keywords： Cell autophagy; Tumor; Liver cancer

　　肝癌是世界范围内最常见的10种恶性肿瘤之一，就全球而言，在各种肿瘤致死原因中，肝癌在男性排到第7位;女性排到第9位。[1]近年来随着自噬与肝肿瘤研究的不断深入，发现自噬信号通路的异常在肝癌的发生、发展、转移及耐药性等方面发挥着重要作用。因此，细胞自噬的研究为肝癌在治疗及耐药性等方面提供了许多新思路。

　　 自噬是一个吞噬自身细胞蛋白质或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，藉此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新，从而维持内环境稳态的一种蛋白降解途径。[2]目前，参与自噬调控的基因被统一命名为Atg（autophagy related gene），其在进化上相当保守。参与自噬过程的调控机制非常复杂，至今尚未完全阐明。

　　 1.细胞自噬的发生及相关信号通路

　　根据底物进入溶酶体内的途径不同可将自噬分为3种类型：大自噬（maroautophagy）、小自噬（microautophagy）和分子伴侣介导自噬（chaperone-mediated autophagy.CMA）。大自噬即通常所指的自噬，胞质被来源于粗面内质网的非核糖合体区域、高尔基等脱落的双层膜所包绕，即自噬体，并通过细胞骨架微管系统输至溶酶体，与之融合形成自噬溶酶体并进行降解加工。小自噬与大自噬一样也发生相同的包绕过程，但是溶酶体膜自身变形，包裹吞噬细胞质中的底物[3]-[4]。

　　 细胞自噬是一个动态的多阶段，多基因参与调控的细胞生理过程，与多种信号通路有关。[5]目前研究发现，TOR蛋白激酶是抗真菌药雷帕霉素的作用靶点，使用mTOR的抑制剂雷帕霉素可诱导自噬的发生。在酵母中Atg1和Atg13去磷酸化可以促进下游自噬。在哺乳动物细胞内，mTOR通过磷酸化S6k1，进一步使P70S6k的磷酸化来促进mRNA的翻译，促使细胞质内抑制自噬体膜的形成，这被认为是mTOR活性增强而抑制自噬活性的一个机制[6]-[7]。

　　2.细胞自噬与肝癌

　　细胞自噬与肿瘤的发生、发展及治疗有着密切的联系。肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。目前研究发现，在多种人类肿瘤中均存在自噬活性的改变，可见自噬与肿瘤之间存在着一定的关系。据文献报道，[8]恶性肿瘤有一部分因自噬调控机制的异常或自噬本身的缺陷而常导致发生，约40%前列腺癌，50%乳腺癌和75%卵巢癌等患者中，都出现自噬相关基因Beclin-1的缺失。Takamura等研究发现，在敲除小鼠肝脏特异性自噬相关基因Atg7及嵌合Atg5等也出现了肝细胞肿瘤现象。因此自噬调控过程的失调可引起癌症等多种疾病的发生，肝癌也不例外。然而，细胞自噬的调控是促进肝癌还是抑制肝癌的形成、发展，至今仍然是一个研究热点 [9]-[10] 。