类风湿关节炎患者甲氨蝶呤中毒6例临床分析(2)

　　2. 3 临床表现 其中5例病例有口腔溃疡， 2例出现口腔出血， 1例便血， 2例腹泻， 1例皮肤破溃、瘀斑， 1例全身散在皮疹伴瘙痒。

　　2. 4 实验室检查 其中4例病例出现粒细胞缺乏症， 6例均出现血小板减少， 2例肝功能异常， 1例合并低蛋白血症。见表2。

　　2. 5 治疗经过及转归 治疗给予亚叶酸钙解救， 应用造血因子、成分输血、早期经验性应用抗生素、保肝治疗、加强基础护理等综合救治措施。6 例患者经及时治疗康复， 无死亡病例。见表2。

　　3 讨论

　　甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂， 具有很强的抗肿瘤和免疫抑制作用。大剂量用于白血病等多种肿瘤， 有很强的骨髓抑制等作用。小剂量1次/周（7.5～25 mg）用于治疗类风湿关节炎等多种自身免疫性疾病， 不良反应发生率相对较低[5， 6]。一项 2170例类风湿关节炎病例研究， Grove等[7]发现甲氨蝶呤是慢作用抗风湿药中患者耐受性最好的药物， 但长期1次/周的特殊服用方法有很高的风险因误服或医源性错误（1次/周变为1次/d）， 造成严重不良反应甚至危及生命的重症。国内外均有报道此类病例的个案报道[8-11]。本研究报告了6例类风湿关节炎患者因甲氨蝶呤急性中毒引起严重不良反应及诊治的全过程。6例患者均为中老年患者， 其中5例为误服甲氨蝶呤1次/周为1～2次/d， 故临床医生在使用该药时应充分与患者沟通该药的用法、用量、可能出现的毒副反应及其应对措施。

　　甲氨蝶呤不良反应的发生与以下几个方面相关：①年龄。随着年龄增长， 肾功能减退， 甲氨蝶呤排泄减缓， 导致甲氨蝶呤在体内的蓄积， 故甲氨蝶呤易在老年患者中引起严重不良反应[12]。②与药物剂量、代谢以及在体内的蓄积有关。某些肾脏竞争排泄的药物能减缓甲氨蝶呤的排泄， 使骨髓抑制的副作用增加， 文献报道有氯霉素、环孢素、顺铂、糖皮质激素、卡那霉素、氧化亚氮、非甾体类抗炎药、奥美拉唑、青霉素、苯妥英、丙磺舒、维甲酸、四环素、氨苯蝶啶、复方新诺明等[13]。肾功能不全亦导致甲氨蝶呤在体内短期大量蓄积易中毒[14]。③叶酸的使用。加用叶酸在减少甲氨蝶呤毒副作用的同时， 并无明显降低它的治疗作用 [15]。本研究的6例病例均>45岁， 肾功能均正常， 均未合用叶酸， 1例低白蛋白血症， 5例合并使用非甾体抗炎药。本研究提示临床上在使用甲氨蝶呤治疗时， 应尽量合用叶酸减少相关不良反应， 并同时注意患者的营养状况， 肾功能， 白蛋白水平及联合用药的情况， 肾功能不全， 低蛋白血症或联合使用非甾体抗炎药患者使用甲氨蝶呤更易发生不良反应， 更需密切监测。

　　本研究6例病例其中5例出现口腔溃疡， 5例出现骨髓抑制。文献[16]报道， 甲氨蝶呤致口腔和胃肠黏膜炎的发生率为20%～25%。有研究表明， 伴口腔炎患者全血细胞减少发生率是不伴有口腔炎患者的4倍， 其可出现在临床其他症状发生之前。Lim[17] 研究结果表明， 70%严重的全血细胞减少患者出现口腔黏膜溃疡， 本组5例出现口腔溃疡患者其中3例血细胞减少， 因此在甲氨蝶呤治疗过程中出现口腔炎表现时， 应高度警惕血细胞减少的发生。

　　检索国内外文献， 有少量个案报道小剂量甲氨蝶呤引起急性骨髓抑制， 均发生在甲氨蝶呤治疗10 d之内。Hocaoglu等[18]报道1例64岁男性服用15 mg甲氨蝶呤引起全血细胞减少的病例。庄志等[19]报道1例甲氨蝶呤30 mg致严重急性骨髓抑制死亡病例。本研究报道1例患者口服甲氨蝶呤10 mg引起急性骨髓抑制的罕见病例， 考虑此类甲氨蝶呤中毒在甲氨蝶呤应用初期， 与甲氨蝶呤应用剂量无关， 可能是机体对甲氨蝶呤的一种超敏感反应。这种超敏反应非常罕见， 但在甲氨蝶呤治疗过程中可表现为突然发生的致命性并发症， 且发生之前毫无征兆。故临床上使用甲氨蝶呤建议小剂量开始使用， 并密切监测患者血常规等检查， 及时发现并救治甲氨蝶呤罕见超敏反应的发生。此例患者经过亚叶酸钙解毒、输红细胞及血小板， 粒细胞集落刺激因子等治疗后病情好转出院， 值得研究的是， 理论上应用甲氨蝶呤>4 h后， 给予亚叶酸钙解毒已无效。该病例使用亚叶酸钙解毒在口服甲氨蝶呤4 h以后， 在输血小板和红细胞治疗时， 曾用地塞米松（糖皮质激素）防过敏， 糖皮质激素在治疗因超敏反应的甲氨蝶呤中毒病例中也许起着重要作用。但目前尚无文献研究小剂量甲氨蝶呤中毒病例中使用糖皮质激素治疗的病例。

　　本研究的6例病例出现甲氨蝶呤中毒时， 均采用了停药及给予亚叶酸钙解毒， 骨髓抑制所致的血液系统表现根据临床具体表现给予粒细胞集落刺激因子， 输全血、血小板等治疗， 粒细胞减少的患者易合并感染， 予加强基础护理及应用抗生素等治疗措施后， 6例病例病情均好转出院。甲氨蝶呤中毒在临床上处理及时、得当可取得良好疗效。

　　参考文献

　　[1] Combe B， Landewe R， Lukas C， et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis： report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics （ESCISIT）. Ann Rheum Dis， 2007， 66（1）：34-45.

　　[2] Saag KG， Teng GG， Patkar NM， et al. American college of rheumatology 2008 recommendations for the use of non biologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum， 2008， 59（6）：762-784.