ERK1/2参与IL—33诱导的心脏成纤维细胞增殖和纤维化过程(3)
研究发现IL-33广泛存在于多种组织和细胞上，如成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞和上皮细胞，在哮喘、自身免疫性疾病、糖尿病、血管炎症、抗动脉粥样硬化、抗心肌细胞肥大和心肌纤维化的过程中发挥重要作用[10]。IL-33可特异性激活ST2，ST2基因编码产生两种蛋白：跨膜形式ST2L和分泌形式sST2。在生物机械压力的诱导下， 心肌细胞和心脏成纤维细胞均能表达ST2。在IL-33/ST2信号通路中，IL-33与ST2L、IL-1受体辅助蛋白（IL-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP）组成受体复合物，活化下游信号TRAF6、转化生长因子相关-1（TAK1），进而激活p38、JNK、NF-kB 等通路发挥生物学作用。sST2可负向调节IL-33/ST2通路的传导[4]。有研究证实，TRAF6 是IL-33介导p38、JNK 和NF-kB活化的关键信号分子[5，11-13]。本研究发现，IL-33能诱导心脏成纤维细胞明显表达TRAF-6，表明有IL-33/ST2通路的激活。
促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）在许多心血管疾病的发病机制中起着重要作用，如心肌肥厚、心肌纤维化及心力衰竭等[13，14]。MAPK包括p38 MAPK、c-Jun氨基末端激酶（JNK）/应急激活的蛋白激酶（SAPK）及细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）三条通路，其中ERK1/2是心肌梗死后心室重塑的重要信号通路之一[15，16]。有研究报道，醛固酮通过激活ERK1/2 而刺激心脏成纤维细胞增殖，而且抑制ERK1/2活化能抑制IL-1β 诱发的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）分泌[15-17]。我们的研究结果发现，在心脏成纤维细胞中IL-33 /ST2 通路活化后能进一步激活下游ERK1/2通路。已知α-SMA是肌成纤维细胞的标记性蛋白，成纤维细胞增殖、活化后其表达升高。本研究通过IL- 33诱导建立纤维化细胞模型，在这一过程中α-SMA 基因和蛋白水平明显表达，并且这一效应能被ERK1 /2特异性阻断剂PD98059所阻断。因此，IL- 33能诱导心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，这一过程有IL-33/ST2-TRAF-6- ERK1/2通路参与调控。当然目前对IL-33在心肌纤维化中的作用机制还有待于进一步阐明，期望能为心肌纤维化治疗研究提供新思路。
[参考文献]
[1] 王禹川，丁燕生，刘梅林，等. 不同因子致心肌纤维化分子学机制[J]. 医学综述，2012，18（17）：2736-2740.
[2] Marchant DJ，Boyd JH，Lin DC，et al. Inflammation in myocardial[J]. Circ Res，2012，110（1）：126-144.
[3] 张晓歌，陶小玲，张贤锐，等. PLGF 参与AngⅡ诱导的心脏成纤维细胞激活[J]. 中国病理生理杂志，2013，29（4）：603-608.
[4] Zhu J，Carver W. Effects of interleukin-33 on cardiac fibroblast gene expression and activity[J]. Cytokine，2012， 58（3）：368-379.
[5] Miller AM， Liew FY. The IL-33/ST2 pathway-A new therapeutic target in cardiovascular disease[J]. Pharmacol Ther，2011，131（2）：179-186.
[6] Garg A，Akoum N. Atrial fibrillation and heart failure：Beyond the heart rate[J]. Curr Opin Cardiol，2013，28（3）：332-336.
[7] 李萌，吕仕超，吴美芳，等. 不同原因诱导的心肌纤维化动物模型的建立[J]. 医学研究生学报，2014，27（3）：330-334.
[8] Xu X，Ding F，Pang J，et al. Chronic administration of hexarelin attenuates cardiac fibrosis in the spontaneously hypertensive rat[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2012， 303（6）：703-711.
[9] Carnevale D，Lembo G. Placental growth factor and cardiac inflammation[J]. Trends Cardiovasc Med，2012，22（8）：209-212.
[10] Rui T， Zhang J， Xu X， et al. Reduction in IL-33 expression exaggerates ischaemia/reperfusion-induced myocardial injury in mice with diabetes mellitus[J]. Cardiovasc Res，2012， 94（2）：370-378.
[11] Rui T， Tang Q. IL-33 attenuates anoxia/reoxygenation-induced cardiomyocyte apoptosis by inhibition of PKCβ/JNK pathway[J]. PLoS One，2013，8（2）： e56089.
[12] 刘丽华，房彩霞，邓永贵，等. JNK信号通路介导高糖诱导的大鼠心肌成纤维细胞[J]. 基础医学与临床，2013， 33（2）：199-204.
[13] Fu X，Koller S，Abd Alla J，et al. Inhibition of G-protein-coupled receptor kinase 2（GRK2） triggers the growth-promoting mitogen-activated protein kinase（MAPK） pathway[J]. J Biol Chem，2013，288（11）：7738-7755.
[14] 谢永进，盖鲁粤. 血管紧张素Ⅱ致心肌纤维化及其信号转导机制研究进展[J]. 解放军医学院学报，2014，35（6）：630-633.
[15] Zhang H，Wang ZW，Wu HB，et al. Transforming growth factor-β1 induces matrix metalloproteinase-9 expression in rat vascular smooth muscle cells via ROS-dependent ERK-NF-κB pathways[J]. Mol Cell Biochem，2013，375（1-2）：11-21.
[16] Jung SY，Choi SH，Yoo SY，et al. Modulation of human cardiac progenitors via hypoxia-erk circuit improves their functional bioactivities[J]. Biomol Ther （ Seoul），2013， 21（3）：196-203.
[17] 杨蓉，常亮，刘金明. 罗格列酮对高糖刺激下新生大鼠心脏成纤维细胞Ⅰ型前胶原表达的调节[J]. 中国医药导报，2013，10（21）： 9-12.
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