冠心病免疫相关研究进展(2)

　　有研究表明人类血小板可以表达功能性TLRs来识别细菌成分。TLRs活化可以直接诱发血小板聚集，增加在血流情况下血小板黏附于胶原蛋白。TLR刺激，尤其是TLR2，可以显著增加血小板-白细胞相互作用，放大血小板源性炎症信号。这表明血小板在免疫调节方面有重要作用，积极地参与了炎症和血栓形成过程[6]。
　　树突状细胞与斑块部位T细胞密切交互作用是斑块不稳定的重要特征。动脉粥样斑块部位的树突状细胞可以增强表达TLRs的单核细胞对脂多糖和其它微生物分子及内源性分子的敏感性，进而增强TLR-4信号通路。这些激活的抗原递呈细胞显著地增加了TNF-α、IL-12、IL-23和金属蛋白酶-9的表达进而破坏斑块的稳定性[7]。在不稳定斑块中聚集的树突状细胞，分泌INF-α诱导CD4+T淋巴细胞产生肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体（TRAIL）。TRAIL可以与其在血管平滑肌细胞上的受体TRAIL-R1和TRAIL-R2结合，进而诱导血管平滑肌细胞的凋亡[8]。
　　肥大细胞可分泌促炎症因子、组胺、血栓素、类胰蛋白酶、糜蛋白酶，诱导产生基质金属蛋白酶类胰蛋白酶、糜蛋白酶，进而破坏细胞外基质，导致斑块易损。
　　3获得性免疫
　　T细胞B细胞的减少可导致斑块发展减小多达80%，而从动脉粥样硬化斑块中提取CD4+T淋巴细胞植入粥样硬化受损斑块中可以加速该处的动脉粥样硬化进程。相对于稳定型心绞痛，ACS患者体内系统有更多激活的T淋巴细胞，在不稳定斑块相对于稳定斑块，有更多的寡克隆T淋巴细胞复制表达[9]。这些都提示获得性免疫可能参与了斑块由稳定性向不稳定性的的转变。
　　ACS患者有较多的CD4+CD28nullT细胞表达。CD28是一种辅刺激分子，它精密的参与并决定T细胞抗原识别的结局。在ACS中CD4+CD28nullT细胞在外周循环中增多，渗入到不稳定型斑块中，受到抗原刺激后克隆增殖。它们能释放大量的炎症因子尤其是IFN-γ进而激活单核细胞和巨噬细胞，还可以对血管平滑肌细胞及内皮细胞产生直接毒性作用。可以直接或者通过激活巨噬细胞释放IFN-γ促进血管平滑肌细胞坏死削弱纤维帽进而加剧粥样斑块的破裂[10]。
　　T淋巴细胞受趋化因子的诱导进入病变部位识别oxLDL和HSP60，发生抗原抗体反应，进行寡克隆增殖。实验证实CD4+T细胞在动脉粥样硬化斑块的形成扩大过程有重要作用。激活的CD4+T细胞表达CD40配体（CD40L）诱导内皮细胞、血管平滑肌细胞及巨噬细胞表达促凝血组织因子。CD40L还可以刺激巨噬细胞表达基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-8、MMP-13进而破坏保护性纤维帽的完整性。CD40/CD40L系统在血管炎性反应中起着决定性作用，阻断其信号系统可以减弱炎性反应，减小斑块面积，减少巨噬细胞、T细胞含量及血管细胞间黏附分子VCAM-1的表达，使斑块趋向稳定[11]。
　　CD4+CD25+调节性T细胞（Treg），可以阻断小鼠的动脉粥样硬化进程。Treg的主要功能可能是，通过接触依赖性抑制或者释放抗炎因子如IL-10或转变生长因子β来保持参与固有免疫的细胞如抗原递呈细胞和效应性T细胞的平衡。在ACS患者，Treg的数量相对于稳定型心绞痛及健康对照组减少，对固有免疫细胞的抑制效应减弱[12]。
　　在人类和动脉粥样硬化病变易感老鼠的冠脉外膜，发现有B细胞浸润形成的淋巴滤泡。ApoE基因缺乏小鼠动脉粥样硬化病变斑块的各个阶段都有B细胞存在。人类和动脉硬化易感动物都有抗oxLDL抗体存在。由B细胞分泌种系编码的抗oxLDLIgM抗体可以与oxLDL上氧化的磷脂质结合，同时该抗体还可以识别肺炎双球菌细胞膜上的胆碱磷酸酯。由于这种分子拟态的存在，肺炎双球菌免疫接种可以使动脉硬化易感小鼠的动脉硬化程度减轻[13]。抗HSP60抗体在真核细胞和微生物hsp60/65间存在交叉反应，因此，感染，如肺炎衣原体感染可能会打破人体对于自身hsp60的免疫耐受，促发自身免疫性疾病及动脉粥样硬化的形成。
　　4感染与ACS
　　超过30%的心肌梗死发生于上呼吸道感染后，呼吸道感染可增加ACS风险，而泌尿系感染却不会使ACS风险增加[14]。感染后的最初几天心肌梗死或卒中的风险最高，并持续在较高水平超过21d。其他与ACS有关的急性感染还有脑膜炎、金葡菌感染、消化道感染。感染可能通过多种机制参与动脉粥样硬化及ACS的发生，包括对血管细胞的直接作用、增加循环中的炎症因子、启动自身免疫反应等。伴有感染的ACS死亡患者中，其血管内膜、中膜的树突状细胞、血管周围的巨噬细胞T淋巴细胞数量明显增多[15]。感染通过自身免疫使机体处于高凝状态，使内皮功能紊乱，因此应该警惕伴有上呼吸道感染的冠状动脉病变患者有发生ACS的高危风险。年度流感疫苗接种及肺炎疫苗接种可以降低冠脉病变患者的ACS发生风险[16]。
　　5免疫性疾病与ACS
　　一项来自瑞典的随访调查研究显示大部分免疫介导疾病与冠状动脉粥样硬化紧密相连[17]。类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等免疫性疾病与动脉粥样硬化进展为ACS发生风险增加密切相关。系统性红斑狼疮患者发生冠心病和心梗的风险增加4～8倍，类风湿性关节炎患者的冠心病及不典型心肌缺血事件发生率增加，其ACS再发率及病死率都有升高[18]。
　　6临床应用研究