重组人血管内皮抑素联合化疗一线治疗上皮性卵巢癌的临床观察

　　[摘要]目的观察重组人血管内皮抑素（恩度）联合一线化疗方案治疗上皮性卵巢癌的临床疗效和安全性。方法收集2010年8月～2012年8月的36例经病理组织学确诊的复发或转移性卵巢癌患者，分为试验组（重组人血管内皮抑素联合一线化疗，n=18）和对照组（单纯一线化疗，n=18）。试验组采用重组人血管内皮抑素15mg每日静滴第1～14天，联合各种一线化疗方案，对照组单纯进行一线化疗，两组均21d为1周期。结果试验组完全缓解（CR）6例，部分缓解（PR）6例，稳定（SD）4例，进展（PD）2例；对照组CR2例，PR5例，SD6例，PD5例。两组有效率（RR）分别为66.7%和38.9%，疾病控制率（DCR）分别为88.9%和72.2%，差异有统计学意义（P<0.05）。中位疾病进展时间（TTP）试验组为7.5个月，对照组4.9个月，两组比较，差异有统计学意义（P=0.014）。两组血液学毒性和消化系统毒性差异无统计学意义（P>0.05），试验组1～2级心律失常的发生率略高于对照组，但差异无统计学意义（11.8%vs5.9%，P>0.05）。结论重组人血管内皮抑素联合一线化疗方案能明显提高复发转移性上皮性卵巢癌的RR和DCR，延长中位TTP，安全性良好，可以作为上皮性卵巢癌的一线治疗方案。

　　[关键词]上皮性卵巢癌；重组人血管内皮抑素；一线治疗

　　[中图分类号]R737.31[文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2013）09（c）-0045-03

　　卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，也是妇科肿瘤中病死率最高的恶性肿瘤[1]。因此在过去的一段时间内，妇科肿瘤领域的药物治疗研究主要集中在卵巢癌方面[2]。近年来，抗血管生成的药物联合化疗在多种恶性肿瘤的治疗中显示了一定的疗效。血管内皮抑素可特异性的作用于血管内皮细胞，抑制其迁徙，诱导其凋亡，从而抑制了血管生成和肿瘤生长[3]。为进一步探讨血管内皮抑素与化疗药物联合在卵巢癌一线治疗的作用，本科收集了2010年8月～2012年8月采用重组人血管内皮抑素联合化疗一线治疗上皮性卵巢癌的患者，对其临床资料进行了回顾性分析，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　收集本院肿瘤内科收治的36例复发或转移性上皮性卵巢癌患者，36例患者均获得了病理组织学诊断证实为卵巢癌，年龄34～72岁，中位年龄54岁，Karnofsky（KPS）评分60～100分，血常规、肝肾功、心电图、心脏射血分数均达到化疗条件，预计生存期>3个月；病理分型：浆液性囊腺癌29例，黏液性囊腺癌6例，透明细胞癌1例，以上病例均在CT或MRI上有可测量病灶（表1）。其中，18例采用重组人血管内皮抑素联合一线化疗方案（试验组），18例采用单纯化疗（对照组），12例既往术后曾应用了3～6周期紫杉醇联合卡铂方案的辅助化疗，24例为初始诊断为转移性卵巢癌。

　　1.2治疗方法

　　试验组采用重组人血管内皮抑素（恩度）联合各种一线化疗方案，重组人血管内皮抑素15mg（1支）溶于生理盐水500ml中先于化疗静脉点滴，每日1次，于化疗周期中的第1～14天静脉滴注，化疗方案包括：紫杉醇/卡铂方案（紫杉醇175mg/m2，d1；卡铂AUC4～6，d2，Q3～4周）；吉西他滨/依托泊苷方案（吉西他滨800～1000mg/m2，d1、d8；依托泊甙100mg，d1～4/d1～5，Q4周）；紫杉醇/奥沙利铂方案（紫杉醇175mg/m2，d1；奥沙利铂130mg/m2，d2，Q3周）；吉西他滨/奥沙利铂方案（吉西他滨800～1000mg/m2，d1、d8；奥沙利铂130mg/m2，d2，Q3周）。对照组采用单纯一线化疗，方案同试验组中的一线化疗方案。其中试验组至少应用2周期，对照组至少4周期，治疗期间每2周期进行疗效评价。

　　1.3疗效判定标准

　　按实体瘤评价标准（RECIST）1.1版分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。RR（有效率）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。TTP：从患者开始接受治疗至疾病进展或死亡的时间间隔。根据美国国立癌症研究所常见毒性分级标准（NCI-CTC）4.0版分为0～4级。

　　1.4统计学方法

　　采用SPSS13.0软件进行统计学分析，组间率的比较用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者的疗效

　　2.1.1近期疗效全部患者均接受4周期以上化疗联合重组人血管内皮抑素或单纯化疗，均可评价客观疗效。试验组获CR6例，PR6例，SD4例，PD2例；对照组获CR2例，PR5例，SD6例，PD5例。两组RR分别为66.7%和38.9%，DCR分别为88.9%和72.2%，差异有统计学意义（P<0.05）。

　　2.1.2远期疗效试验组与对照组均有1例失访。中位TTP时间试验组为7.5个月，对照组为4.9个月，两组比较，差异有统计学意义（P=0.014）。

　　2.2两组患者的不良反应

　　两组患者中常见不良反应为血液学毒性（如中性粒细胞减少、贫血及血小板减少），消化系统毒性（如恶心呕吐、腹泻、乏力）和心脏毒性（如心肌缺血和心律失常），多见1～2级，偶见3～4级。血液学毒性和消化系统毒性，两组差异无统计学意义（P>0.05）；试验组1～2级心律失常的发生率高于对照组，但差异无统计学意义（11.8%vs5.9%，P>0.05），在试验组发生1～2级心律失常的2例患者中，停药并应用营养心肌及抗心律失常的药物后心律失常均得到纠正。试验组中1例患者出现3级心律失常，所有患者均未出现治疗相关性死亡（表2）。

　　3讨论

　　卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一。在美国，上皮性卵巢癌是妇科肿瘤患者最主要的死亡原因。仅2010年，美国预计约有21900例的新诊断病例以及大约13900例的死亡病例。能获得治愈的上皮性卵巢癌患者不到40%，大约70%的患者初诊时已是晚期[4-5]。尽管在过去的20余年中，对卵巢癌的认识和治疗方法获得了较大进展，但总的生存率仍无明显改善。

　　对于复发和转移性卵巢癌，虽然以顺铂为基础的联合化疗提高了疗效，但即使初治晚期患者应用化疗联合或不联合手术治疗后临床达到完全缓解，仍有50%～75%的肿瘤可能在短期内复发。近年来，抗血管内皮生长因子受体（VEGF）单克隆抗体贝伐单抗在卵巢癌一线治疗中取得了较好的疗效，其中较受关注的妇科肿瘤协助组（GynecologicOncologyGroup，GOG）0218研究和ICON7研究的结果分别在2010年的ASCO和ESMO年会上发表。在GOG0218这项Ⅲ期随机试验中，将贝伐单抗+卡铂/紫杉醇与单用卡铂/紫杉醇用于一线治疗的疗效进行了比较。结果显示，一线治疗中接受贝伐单抗并将其作为维持治疗的患者中位无进展生存期（PFS）明显延长（14.1个月vs10.3个月，P<0.01）[6]。而ICON7的研究结果显示，贝伐单抗联合化疗序贯贝伐单抗持续治疗，持续改善PFS，并显示出改善总生存期（OS）的趋势[7]。