新辅助化疗联合保肢手术治疗四肢骨肉瘤的近远期效果(2)

　　肢体功能：术后半年参照Enneking肢体肌肉骨骼系统肿瘤外科重建手术后功能评定标准[4]进行评价。分别从关节活动情况、疼痛、肢体稳定性、肌力、生活能力以及心理承受6个方面进行评价，每项5分，总分30分。24～30分为优，18～23分为良，12～17分为可，<12分为差。优良率=[（优+良）/患者例数]×100%。

　　化疗毒副作用判定[5]：参照美国国家癌症研究所（NCI）2006年制订的药物毒性标准（CTC-3.0版）进行判定。

　　生存率：自治疗结束后随访3年，生存期自治疗结束到死亡或随访结束为止，并计算1、2、3年生存率。

　　1.4 统计学方法

　　数据由Epidata软件建立数据库，采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，等级资料比较采用Wilcoxon-W秩和检验，生存时间的计算采用Kaplan-Meier法，以P < 0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　3 讨论

　　骨肉瘤是起源于间叶组织的高度恶性肿瘤，好发于血运丰富的干骺端，该病治疗困难，既往截肢术曾是治疗骨肉瘤的标准方法，但临床上初次确诊的患者中80%已经有微小的血液转移灶，术后多数患者死于肺及多器官转移[6]。对于发生于四肢的骨肉瘤，治疗目标不能仅仅停留在提高患者的生存率上，还要尽量为患者保留患肢功能[7]。伴随瘤段骨灭活再植、假体置换术、带血管骨移植等技术的出现，保肢手术已逐渐取代截肢术而成为肢体骨肉瘤的治疗范式，研究显示有70%～80%的四肢骨肉瘤患者得以保留肢体[8]。

　　Rosen等[9]于1982年率先提出对骨肉瘤的治疗采用术前化疗即新辅助化疗，并认为新辅助化疗的优势在于最大程度地限制或缩小原发病灶，消除肿瘤反应区内的卫星病灶，增加保肢手术机会或降低手术难度；杀灭血液中的微小转移灶，减少肿瘤复发；术中据切除瘤段的肿瘤细胞坏死率，评估化疗药物的有效性，指导或修正术后化疗用药。近年来研究表明，新辅助化疗不仅能早期消灭微小转移灶并缩小原发肿瘤，还可以控制或延缓转移病灶的发展，提高患者的长期生存率[10]。基于此，笔者尝试对部分患者在保肢手术前实施新辅助化疗，并观察近远期疗效。在新辅助化疗药物选择上，笔者采用EPI+DDP+MTX+IFO方案，该方案是国际上公认的治疗骨肉瘤有效的一线方案[11]。EPI、DDP、IFO均属细胞周期非特异性药物，EPI可直接嵌入DNA碱基对，使肿瘤细胞DNA键裂解，干扰DNA和RNA的合成；同时还能破坏细胞膜的结构与功能[12]。DDP主要作用于DNA链上的碱基，与DNA结合形成铂化合物，从而抑制肿瘤细胞DNA的复制，抑制癌细胞分裂。IFO通过与DNA发生交叉联结发挥细胞毒作用，从而杀伤肿瘤细胞[13-14]。上述3种药物具有相互协同作用，可明显降低耐药性的发生[15]。此外，化疗药物中的MTX属细胞周期特异性药物，作用于细胞周期的S期，通过对二氢叶酸还原酶的抑制而影响肿瘤组织嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成，而达到阻碍肿瘤细胞增殖的作用[16]。在保肢术瘤段切除后，笔者对肿瘤坏死率进行了评估，结果显示各标本肿瘤坏死率均在90%以上，也进一步说明肿瘤细胞对上述方案较为敏感，故在术后继续维持该化疗方案。

　　在手术瘤段切除方面，理想的手术效果即完整切除瘤段，并达到无瘤状态。即在瘤段的假包膜周围获取一个正常组织边界，切缘应在反应区外超过1 cm，而不应暴露假包膜及肿瘤病灶。在保肢术方面，观察组与对照组分别有24例、20例行灭活再植术，10例、12例行人工假体置换。笔者结合多年经验，认为两种保肢手术方式各有利弊，前者操作简便、无排异现象、价格低廉，缺点是骨修复与重建过程中骨折现象较多。后者则虽在肢体功能上比较有优势，但也存在假体松动、价格昂贵的缺点。在可行性上，笔者认为达到以下要求方可行保肢术[17-19]：①Enneking分期为ⅡA期和ⅡB期；②主要神经、血管未受累；③病灶可广泛切除、局部软组织条件允许及全身状况尚可，能承受高强度化疗。

　　本研究中，两组患者保肢手术后再据上述化疗方案行4个周期辅助化疗。化疗结束后6个月，观察组肢体功能Enneking评分、优良率高于对照组，尤其是前者差异有统计学意义，说明行新辅助化疗对改善保肢手术患者的近期肢体功能有明显的积极意义。而在化疗毒副作用方面，患者化疗前及化疗后均给予预防性用药或对症支持，均未出现因不耐受化疗而退出病例。观察组各项毒副作用发生率略高于对照组，系与接受的化疗药物剂量大有关，但未表现出明显差异。化疗结束后随访3年，观察组平均生存时间和2、3年生存率均高于对照组，表明新辅助化疗能在较大程度上延长患者的生存时间，但两组患者总体生存时间分布差异无统计学意义，说明新辅助化疗组患者的远期疗效仍需要进一步做前瞻性随访观察。

　　综上所述，新辅助化疗联合保肢术较之单纯保肢术治疗四肢骨肉瘤至少能在不明显增加化疗毒副作用基础上，改善肢体功能，并表现出延长术后生存时间与远期生存率的趋势。但本研究系单中心、小样本研究，至于新辅助化疗对骨肉瘤保肢术患者的长远疗效，仍需通过多中心、大样本的前瞻性随访加以进一步评估。

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　　[4] Enneking WF，Dunham W，Gebhardt MC，et al. A system for the functional evaluation of reconstructive procedures after surgical treatment of tumors of themusculoskeletal system [J]. Clin Orthop Relat Res，1993，（286）：241-246.

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　　[6] 张清，徐万鹏，郭卫，等.我国骨肉瘤治疗现状及改进建议-17家骨肿瘤治疗中1998～2008年资料分析[J].中国骨肿瘤骨病，2009，8（3）：129-132.