卡比多巴的合成工艺优选(2)

　　2.2 实验设计

　　选择盐酸浓度、盐酸用量、反应时间作为考察因素， 并设计了1个空白列作为误差项，每个因素3个水平， 采用L9（34）正交表安排试验，记录卡比多巴粗品重量并测定其含量。所选因素水平见表1。

　　表1 因素水平

　　2.3 含量测定

　　按中国药典2010年版二部附录ⅤD高效液相色谱法测定[10]，定量方法为峰面积外标法。色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05 mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调节pH值至2.7）-乙醇（95：5）为流动相，检测波长为280 nm。理论板数按卡比多巴峰面积计算不低于5000。

　　对照品溶液的制备：取置60℃鼓风烘箱中干燥约4 h的卡比多巴对照品约0.05 g，精密称定， 用流动相溶液溶解并定容至100 mL，配得含卡比多巴对照品浓度为0.5 mg/mL的溶液，可适当加热和超声波溶解，如有必要，可加少量0.1 mol/L盐酸溶液溶解。

　　供试品溶液的制备：取供试品约0.10 g，精密称定，用流动相溶液溶解并定容至100 mL。

　　测定方法：精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，测定， 运行时间为主峰时间的2~4倍。

　　2.4 实验结果

　　对表2进行数据处理， 以粗品收得率（重量与含量的乘积）为评价指标， 经极差分析表明各因素的影响次序为A>C>B； 因素A（盐酸浓度）对收得率影响最大，因素B（盐酸用量）对收得率影响最小，直观判断最佳的工艺条件组合为A1B3C1。进一步对试验数据进行方差分析，可以看出因素A对合成收得率有非常显著的影响（P<0.01），因素B和因素C对试验结果无显著性影响（P>0.05）。方差分析结果见表3。

　　表2 正交实验设计

　　表3 方差分析

　　注：F 0.05（2，2） =19；F 0.01（2，2）=99

　　根据本次实验结果，再从极差分析，R（C1-C2）=1.89远远小于R（C2-C3）=9.61，综合考虑生产效率因素，我们采用A1B3C2合成工艺条件进行生产，即加入10倍量的36%浓盐酸，反应时间为3.5 h。按照该条件重复试验5次，得到的卡比多巴粗品再经重结晶、脱色、真空干燥后得到最终成品，其各项指标均符合药典规定，实验条件的重现性较好，成品得率也符合预期。重复试验的结果见表4。

　　表4 重复试验结果

　　3讨论

　　目前，卡比多巴原料药的最大供应商是美国默克公司，这家超级跨国药业公司占据着市场的统治地位，但其详细生产工艺未见公开报道。近年来国内的多家生产厂商凭借技术创新，解决了多项技术难题，初步掌握了关键工艺，越来越体现出市场竞争优势，生产的产品不仅可供应国内的需求，而且还出口欧盟等国。我们从2006年开始，利用自产的甲基多巴为起始原料，经过两年多的时间，制定了一条适合规模化生产的卡比多巴合成路线，并进行了产业化改造，产品投产后生产稳定、质量可靠。多年来，虽然整个合成过程中的工艺条件在不断探索和改进，但脱甲基的工艺条件一直按照本文的优选结果沿用至今。随着合成工艺的进一步改进，生产成本可以随之降低、成品的收率也能继续提高，优质低价的国产卡比多巴原料药一定会更受市场青睐。

　　[参考文献]

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　　[4]李磊.卡比多巴-左旋多巴控释片治疗帕金森病合并睡眠障碍患者的疗效观察[J].现代预防医学，2012，39（10）：2626-2627.

　　[5]朱宝泉，李安良，杨光中，等.新编药物合成手册：上卷[M].北京：化学工业出版社，2003：189-192.

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　　[7]杨智勇. 卡比多巴合成工艺的研究[J].化学工程与装备，2007，（3）：27-31.

　　[8]钟为慧，江灵波，陈霄，等.卡比多巴的合成[J].中国医药工业杂志，2008，39（10）：730-732.

　　[9]贾日红，卡比多巴的合成工艺研究[D]. 青岛科技大学，2012.

　　[10]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[M].北京：中国医药科技出版社，2010，1：附录29-附录31.