关于头孢唑肟钠生产工艺的分析

　　摘要：头孢唑肟钠是日本藤泽公司研发的第三代头孢类抗生素，中文别名又称作安保速灵或益保世灵。头孢唑肟钠的主要功能是治疗因敏感细菌感染所引发的败血症、生殖系统感染以及呼吸道感染等疾病。由于头孢唑肟钠具有生产成本较低、治疗效果好等特点，需求量相对较大，为了保证供求平衡，有必要对现有的药品生产及合成工艺进行分析探讨，并在此基础上探寻技术革新和优化的可能性，为提高头孢唑肟钠的高质量、高效率生产合成提供保障。

　　关键词：头孢唑肟钠；生产工艺；合成方法

　　头孢唑肟钠作为一种化学药品，目前使用较为广泛的合成工艺有三类：一类是以碳酸钠为转钠剂；另一类是以乙酸钠为转钠剂，转化后在丙酮中析出得到初级产品；最后一类是以三乙胺作为助溶剂，形成头孢唑肟钠酸的三乙胺盐，然后将异辛酸钠作为转钠剂，最后利用乙醇析出得到初级产品。文章结合试验，对头孢唑肟钠的合成方法进行了注意检验，并在此基础上对试验结果进行了分析，探究了多个因素对头孢唑肟钠收率的影响作用。

　　一、试验仪器与试剂

　　头孢唑肟钠合成所需仪器为BruckerAMX-500核磁共振仪、红外光谱仪、Agilent1100高效液相色谱仪、温度计等。

　　所需试剂为：头孢唑肟酸（质量分数99.8%）、氢氧化钠、碳酸氢钠、丙酮、无水乙醇、碳酸钠、异辛酸钠等。

　　二、合成方法

　　将15.32g的头孢唑肟酸加入100mL的四口瓶中，使之悬浮于30mL水中。之后滴加含有异辛酸钠16.7g的异丙醇20ml，溶解后成为淡黄色的透明溶液。运用活性炭1.0g对溶液进行室温脱色30min，再进行过滤，用5ml的水洗涤，将滤液合并[1]。滴入300ml的异丙醇，析出白色固体。白色固体析出后，在0～5°环境下，以较慢速度搅拌2h，再次进行过滤，采用异丙醇洗涤滤饼在35℃真空环境下干燥4h，最后得出头孢唑肟钠16，23g。其含水量为6.20%，收率为145°，熔点为227℃，旋光度为145°，纯度为99.34%。析出头孢唑肟钠质量符合《中国药典》2010年版二部标准规定。

　　三、试验结果与讨论

　　1、转钠剂对头孢唑肟钠收率的影响

　　在对产品收率进行测量之前，必须配置转钠剂。首先，利用测量仪器精确称量头孢唑肟钠酸样品7.66g，放于一侧备用。然后配置溶剂，将水和乙醇按照体积比1：10的比例混合，然后用碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠和异辛酸钠作为转钠剂，最后进行试验并观察转钠剂对该产品收率的影响，测量结果如表1所示。

　　通过上述图表可知，在试验所选取的四种试剂中，碳酸钠和氢氧化钠的收率相对较低，分别为83.8%和81.9%，从自身理化性质上分析，两种试剂都易溶于水，但是不溶于乙醇，而且产品的精度不够高，常常混有其他杂质，因此不宜作为转钠剂。碳酸氢钠的收率为86.3%，在四种转钠剂的收率排名中为第二，仅次于异辛酸钠，从收率上看也可以作为转钠剂的优选目标。但是碳酸氢钠本身的碱性较强，在与乙醇反应时，化学分子中的内酰胺开环，导致转钠剂的转化效率降低，因此也不宜作为转钠剂进行使用。异辛酸钠的收率达到了90.2%，是试验所选四种样品中收率最高的一种，而且异辛酸钠在乙醇中的溶解性良好，即便是在样品称量是出现样品过量，也不会对后期转钠剂纯度和收率造成影响。综合考虑四种样品的各种理化性质和对试验结果的影响程度，最终将异辛酸钠作为头孢唑肟钠转钠剂的最佳选择。

　　2、溶剂对头孢唑肟钠收率的影响

　　从头孢唑肟钠的合成流程来看，在操作中会使用多不同种类的溶剂，这些溶剂由于理化性质、溶液浓度、有效成分含量的不同，对头孢唑肟钠的收率也有较大差别。溶剂对头孢唑肟钠收率的试验流程为：首先，利用仪器精密称量试剂，分别是头孢唑肟钠酸7.66g，蒸馏水15ml，异辛酸钠8.3g。其次，将称量好的上述三种试剂进行混合、搅拌，配制得到混合溶液，溶液颜色为米黄色。随后利用量筒称量丙醇、乙醇和丙酮溶液各150ml，作为实验溶剂。最后将三种溶剂分别与头孢唑肟钠混合液进行反应，观察并测量不同溶剂作用下反应收率的变化。具体测量结果见图2。

　　有上图可以看出，三种有机溶剂中，乙醇的产品收率最低，这是因为乙醇的溶解度较小，所选样品试剂中的部分物质很难溶于乙醇，因此有效反应成分的含量响度较少，导致收率偏低。丙醇和丙酮的收率相对较高，其中丙酮具有使产品凝结、粘稠的作用，滴加丙酮一段时间后，产品逐渐干燥，所形成的固体物质硬度较大。丙醇也能够使产品尽快凝结，但与丙酮不同的时，丙醇凝结后的固体以晶体形式存在，干燥后易碎呈粉末状。因此，在三种有机溶剂中，乙醇更具有优越性。

　　3、温度对头孢唑肟钠收率的影响

　　头孢唑肟钠合成过程中温度也是一个重要影响因素，对头孢唑肟钠收率有着一定的影响。考量温度对头孢唑肟钠收率的影响时先固定称量头孢唑肟钠7.66g，异辛酸钠8.30g，水体积与异丙醇水体积比为1：10，在0°、10°、20°的温度下考察温度对产品收率的影响。详见表3。

　　从表中可见，0°、10°、20°三种温度下，其对产品的收率影响不大，当温度较低时产生的二氧化碳不容易被放出，异辛酸钠粘度会增加，对反应会产生不利影响。所以应该选择较高的温度，所以温度选择20℃较为合适。

　　结语：以异心酸钠作为头孢唑肟钠酸为原料合成头孢唑肟钠具有良好效果。过量的异辛酸钠可以溶于异丙醇中，产率较高，比选用碳酸氢钠和碳酸钠作转钠剂效果更优良。得出的产品头孢唑肟钠符合《中国药典》2010年版二部规定标准。

　　参考文献：

　　[1]李作航，于奕峰.头孢唑肟钠合成工艺研究[J].河北工业科技，2011，28（04）：164-165.

　　[2]朱小芝，张爱荣.头孢唑肟钠合成工艺研究[J].山西医科大学学报，2009，40（07）：131-133.

　　[3]李久丰.刘孟强.新形势下头孢唑肟钠生产工艺的优化探讨[J].中国中医药，2013（06）：167-169.存入我的阅览室